在一项新的研究中，由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心中国科学院上海药物研究所领导的一个研究小组剖析了成年哺乳动物大脑皮层和海马体中内源性N-甲基-D-天冬氨酸受体（endogenous N-methyl-D-aspartate receptor, eNMDAR）的组装和结构。

相关研究结果于2025年1月23日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Assembly and architecture of endogenous NMDA receptors in adult cerebral cortex and hippocampus”。

学习和记忆是人类认知和感知世界的基础大脑功能，这取决于发育和活动依赖性的突触可塑性。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）是兴奋性离子型谷氨酸受体家族的成员，对这些过程至关重要。它们调节突触连接的强度，在高级大脑功能中起着至关重要的作用。在涉及认知的高级大脑结构中，比如大脑皮层和海马体，它们对认知功能尤其重要。

NMDA受体是由两个必需的GluN1亚基和两个替代亚基——GluN2（N2A至N2D）或GluN3（N3A和N3B），组成的异源四聚体。在过去的十年里，对NMDA受体的分子理解仅限于在重组过表达系统中进行的研究。

这主要是由于大脑中eNMDAR的丰度低，缺乏有效的纯化方法，阻碍了对这些受体及其亚型多样性的生理研究。

在这项研究中，这些作者首先使用用亲和标签标记的高亲和力抗体从成年野生型大鼠的大脑组织中富集eNMDAR。在低温电镜数据处理过程中，他们利用一种基于卷积网络的模型将eNMDAR从异质的内源性蛋白池中分离出来。通过结合生化和算法纯化技术，他们最终以接近原子分辨率解析了介导大脑生理突触可塑性的天然eNMDAR。

他们确定了三种主要的eNMDAR亚型：GluN1-N2A-N2B三异源聚体、GluN1-N2B和GluN1-N2A二异源聚体，它们分别占皮层和海马体NMDA受体的45%、35%和20%。

GluN1-N2A-N2B三异源四聚体突出了GluN2A和GluN2B亚基在体内的功能整合。它的结构显示出独特的组装和不对称的架构。

在GluN1-N2A-N2B三异源聚体和GluN1-N2B二异源聚体之间的GluN2B亚基中发现了构象变化。不同受体亚型GluN2B亚基的这些结构差异为eNMDAR的功能多样性提供了见解。

这些发现揭示了eNMDAR精确调节成年哺乳动物体内兴奋性突触传递和突触可塑性的分子基础。值得注意的是，eNMDAR的亚基组成在不同的发育阶段和大脑区域发生了变化。

此外，这些作者建立了一个绘制整个大脑eNMDAR时空图谱的模式，这将增强对学习和记忆的理解，例如突触可塑性在不同年龄段的差异。这项研究为探索不同疾病模型下eNMDAR的病理变化铺平了道路。