胎儿肺部发育不全是一类常见的先天性疾病，其特征是肺部生长缺陷和成熟度下降。患有肺发育不全的婴儿中最常见的缺陷是先天性疝气（CDH）。尽管近年来研究和临床实践取得了长足的进展，但婴儿的发病率和死亡率仍然很高，这与肺部发育不全的严重程度直接相关。迄今为止，还没有有效的方法可以促进胎儿肺的生长和成熟。

在最近一项研究中，来自多伦多儿童医院的Augusto Zani团队以小鼠的实验对象，描述了一种基于干细胞的治疗方法，相关结果发表在最近的《Science Translational Medicine》杂志上。

在该研究中，作者首先建立了大鼠的胎儿肺脏发育不全模型，即在怀孕第9.5天给予孕鼠硝基苯酚处理，该药物主要针对视黄酸合成。在该模型中，整个窝的肺部发育不全程度与人类胎儿类似。与未受伤胎儿的肺部相比，硝基苯酚暴露在子宫内会导致胎儿细支气管分裂和空泡域减少。在此基础上，作者将大鼠羊水干细胞外周囊泡——AFSC-EV（平均大小为140±5 nm）处理分离自受损伤孕鼠假腺期（E14.5）收获的增生性肺外植体，表明其可改善分支形态发生。与未经处理的发育不良的肺外植体相比，经AFSC-EV处理的肺外植体的芽数和表面积增加，与健康组对照相似。

除胎儿肺生长受损外，肺发育不全的特征还在于其成熟度受影响，这是子宫暴露于硝基苯酚中的另一特征，表现为发育不良的肺部细胞增殖减少，上皮细胞分化延迟，远端远端祖细胞密度增加和表面活性剂蛋白C（SPC）表达降低。 AFSC-EV给药可挽救细胞增殖并改善上皮细胞分化，表现为降低SOX9 +细胞密度和增加SPC表达。

为了测试AFSC-EV在体内的作用，作者建立了继发性胎兔肺发育不全的手术模型，该模型方便研究者们进行局部治疗。 为防止AFSC-EV流出，作者对兔胎儿进行了气管闭塞手术，这是目前针对某些CDH人类胎儿进行临床试验的标准程序。AFSC-EV给药可通过增加肺泡数量，减少肺泡壁厚度并促进肺泡脂肪成纤维细胞成熟来改善肺泡化。 此外，只有经AFSC-EV处理的肺部的骨形态发生蛋白（BMP）信号（BMP2，BMP4和Id1）改善，这些对肺泡成熟很重要。

综上，作者通过收集羊水干细胞（AFSC）的细胞外囊泡（EV），以及使用多种肺发育不全的胎儿啮齿动物模型（包括体外原代上皮细胞，类器官，以及体内模型），证明了AFSC-EV给药可促进分支形态发生和肺泡形成，恢复组织稳态，并刺激上皮细胞和成纤维细胞分化。研究结果表明，AFSC-EV具有不发达的胎儿肺部的再生能力，在肺发育不全的患者中也应该具有相应的治疗应用的潜力。