靶向制剂的概念是Ehrlich P在1906年提出的，至今已100多年了。但由于人类长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物作用，以及靶向制剂的材料和制备方面的困难，直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速进步，才给靶向制剂的发展开辟了新天地。上个世纪70年代末80年代初，人们开始比较全面地研究第二代控制释放产品，即靶向制剂，包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。Bioon

    靶向制剂从诞生开始就受到了各国药学家的重视。1995年美国靶向制剂方面的产值已达数亿美元。瑞典已有淀粉微球的商品（Spherex）出售。1988年日本已成功研制出靶向制剂的药物并已上市，我国也于80年代开始了对靶向制剂的研究工作。

    靶向制剂亦称靶向给药系统，为第四代药物制剂，这是一种具有靶向性的药物制剂，能将药物运送到靶器官和靶细胞，应用后可以在病变部位高度集中，正常部位只有最少的药物，从而最大限度提高治疗效果，减少全身性的毒副作用，尤其适用于治疗癌症等疾病，人们俗称其为导弹药物。靶向制剂最初意指狭义的抗癌制剂，被认为是抗癌药的适宜剂型。目前癌症仍是严重威胁人类生命的疾病。据报道全世界每年有200 万人患癌症，约80 万人接受化学药物治疗。随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展，故还应广义地包括所有靶向性的药物制剂。

    尽管靶向制剂技术目前仍有许多不完善的方面， 但它标志着制剂工业进入新的发展阶段，人类与疾病的斗争中又获得了一种有效的武器。不仅如此，作为一门应用学科，靶向制剂的发展还将推动基础研究的深入和相关工业的发展。短短二、三十年，靶向制剂已成为各国药学家、制剂学家的骄子。目前欧美等发达国家已有相关产品问世，配套的工业化生产设备也正在不断地诞生。相信不久的将来靶向制剂将在制剂工业中起到中流砥柱的作用。

（一）国外的发展状况

    新的工艺、设备、优秀的载体物质、辅料的诞生及应用，使靶向制剂得以迅速发展。靶向制剂是上世纪后期医药领域的一个热门课题，主要是一些微粒载体如脂质体、微球、微囊、胶团、乳剂、微乳等。经过近年来的研究，靶向制剂已取得了可喜的成绩，对各种微粒载体的机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律有了比较清楚的认识，有的已经上市，如脂质体、微球。

    脂质体是最受人们关注的靶向制剂。脂质体的研究十分活跃。60年代Rach anan等人首先将脂质体作为载体应用，1988年第一个脂质体包裹的药物在美国进入临床试验，如脂质体公司（TLC）的阿霉素脂质体、顺铂脂质体。现在已有 3 个抗真菌药物和 2 个抗癌药物的脂质体制剂得到批准，其他尚有十多种药物的脂质体制剂进入临床试验阶段。多年来，对脂质体在进一步提高药物疗效，降低毒性，提高稳定性等方面做了不少工作，并取得了显著进展。例如，为了延长脂质体在血液循环时间，减少网状内皮系统的吞噬，开发了长循环脂质体（或称隐形脂质体）；为了提高脂质体的稳定性，研制了前体脂质体；为了提高脂质体的靶向性，可采用特异性的配体嫁接等等。此外，还出现了其他特殊性能的脂质体如 pH 敏感脂质体、热敏脂质体、阳离子脂质体、膜融合脂质体等。脂质体的给药途径也不断扩大，除静脉注射外，脂质体制剂也可采用经皮、眼部、肺部等给药，可以增加药物在局部组织的分布。

    90 年代起国外Klibanor 等研究出第二代脂质体，称为空间脂质体（Sterically Stabilized Liposome） 或长循环脂质体（Long Circulating Liposome）。以往脂质体因在体内与促进吞噬细胞具有吞噬能力的调理素（Opsonin） 结合或通过受体介导途径迅速被单核吞噬细胞降解，故半衰期短，而限制其大生产和临床应用。新一代脂质体因表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇（PEG） 等类脂衍生物，能有效地阻止血液中许多不同组分特别是调理素与它的结合，从而降低了与吞噬细胞的亲合力。例如FTS能有效控制小鼠血糖水平，但静脉注射后在体内仅能维持2～3 分钟即迅速消除，研究者将FTS 制成含PEG的长循环缓释脂质体，观察其有效控制血糖水平可达4 小时，表明该PEG脂质体能延长药物在血循环中的滞留时间，具有缓释作用。

    脂质体用作皮肤局部给药的载体已取得令人嘱目的成就，例如将益康唑脂质体制成凝胶、软膏剂用于治疗皮肤真菌感染，在瑞士、意大利、比利时、挪威等国已经上市； 另报道用亚硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂质体喷雾凝胶，研究表明能明显促进透皮吸收，优于含有等量药物的普通软膏剂和水凝胶剂。

    另报道以右旋糖酐（FITC - dextran ，FD270） 制成含PEG的长循环脂质体，体外实验表明，因含PEG的脂质体显著影响血浆或水相的渗透压，由于高渗的脂质体液体能促使血浆中类似右旋糖酐的大分子释放出来，期望能使癌症高体温病人的病情得到缓解。又如将干扰素采用生物降解多聚体基质制得脂质体，经小鼠注射6天后，注射部位仍保留15%； 制成鼻腔给药制剂用于治疗某些肿瘤，2个月只需注射1次。

    有关具有定位、控释作用的靶向制剂已屡见报道。例如结肠靶向粘附释药系统的研究，据报道这种释药系统使药物经口服，避免在上消化道释放，而将药剂运送到人体回盲肠后开始崩解和释放出药物，且在一定时间内粘附于结肠粘膜表面，以一定速度释放药物，从而达到提高药物局部浓度和生物效性的目的；另报道利用胃肠道生理学的"恒定性"，研制出胃肠定位释放的微粒给药系统，例如日本研制成一种在病人口服后2～3 小时到大肠才溶解的制剂，具有靶向和定位作用。

    细田顺一等近年报道了将亚德里亚霉素（Doxorubicin，DXR） 制成PEC脂质体的制备技术，介绍了药物的包封技术，包封率测定和安全性评价的方法。

    90 年代初期，科学家们已对人类基因组作为药物设计中的靶受体进行研究，并预测这将是本世纪最具魅力的研究领域，据近年报道脂质体有关基因治疗方面的研究正在深入。研究者认为，通过脂质体介导比利用病毒转导进行基因转移具有以下优势： ①脂质体与基因的复合过程比较容易； ②脂质体是非病毒性载体，与细胞膜融合将目的基因导入细胞后，脂质即被降解，无毒，无免疫原性； ③脂质体携带的基因可能转运到特定部位； ④转染过程方便易行，重现性好等。经对阴离子脂质体、pH 敏感脂质体、免疫脂质体、融合脂质体和阳离子脂质体在基因治疗中的比较，认为阳离子脂质体具有货架寿命较长，转染效率较高以及能够运载复杂的大分子物质等特点。

    微球（囊）也是靶向制剂中常用的载体， 20 世纪 80 年代瑞典学者首先采用变性淀粉微球（ DSM ）用于暂时阻断肝动脉血流，此后研究较多的是肝动脉化疗微球。将抗肿瘤药物包封入微球，经血管注入并栓塞于动脉末梢，对某些中晚期癌症的治疗具有一定的临床意义。

     关于肝靶向制剂的研究方法和思路已有很多。例如用糖蛋白、脂蛋白、胆酸（盐） 等改进手段可使载体向肝组织选择性地传输活性物质，有报道将5-FU 、狼毒乙素、胰岛素制成的毫微粒，主要靶向部位在肝脏。