7月20日（英国时间），顶级学术期刊Nature刊登了南京大学田大成教授等自主完成的研究成果——“Indel（插入/缺失）诱变假说”（Nature论文全名：Single-nucleotide mutation rate increases close to insertions/deletions in eukaryotes）。此次研究成果是我国自主完成的理论创新型研究，在国内外引起很大反响。田大成教授通过此文章提出了遗传变异的新理论，并引出一门新的学科：非对称遗传学。借此机会我们生物谷（Bioon.com）有幸采访到田大成教授，与大家一起分享这一振奋人心的研究成果！

      Bioon.com：田教授，您能不能先给大家简单介绍一下您这次发表在Nature上面的研究内容？这个研究项目您进行了多久？有没有遇到什么难点？

     田大成教授：生物进化的漫长过程中，造成生物多样性的遗传差异是如何产生、积累乃至保留下来的？显然，这是遗传进化科学中需要解决的核心问题，也是整个生命科学面临的基本问题之一。为此，众多研究者做出了长期的努力。明确了DNA的核苷酸序列中普遍存在的自发突变，是遗传变异的基本来源，突变是生物进化的第一原因。

      对自发突变机制的经典认识是，自发突变受一系列因素的影响、是一系列变化的结果，具有随机性和稀有性。90年代以来，由于DNA测序技术的突破性进展，使自发突变在基因组中的数量和分布有了精确的估计。确认了自发突变在基因组中不是随机分布的，突变热点普遍存在于基因组中，突变率在突变热点是很高的。这对传统的突变随机性和稀有性的认识形成巨大挑战。遗憾的是，尽管众多研究者做了大量的努力，但是并没有找到一种普遍的机制来解释突变热点的产生。

      在这种背景下，我们比对了人、黑猩猩、恒河猴、小鼠、大鼠、果蝇、两个水稻和三个酿酒酵母基因组，发现了插入/缺失(Indel)两侧的碱基点突变出现的频率较其他区域要高的多；Indel附近的突变率比一般自发突变率高10倍左右；某一段DNA序列的突变率取决于该序列与Indel的距离，两者有高度负相关关系；这种负相关关系在各个基因组中都是普通存在的。在此基础上，我们提出了"Indel诱变假说"。该假说可用不同物种的基因组作参照系而加以检验。多种检验方法结果支持Indel诱变假说。

      Indel诱导自发突变的机制的发现具有重大科学意义，可以解释很多生物学上悬而未决的问题：

       1）自发突变的数量是由Indel的数量和密度所决定，因而基因组各区域的突变率很不相同。但Indel本身是一种点突变，其发生有一定的随机性，因而其诱发的突变也有一定的随机性；自发突变的数量在Indel附近并不稀有，但远离Indel的区域是稀有的。

      2）找到了多数自发突变的发生根源，也就是说，生物多样性的最初变异来源，主要是Indel诱导产生的。

      3）Indel在编码区间比碱基置换对基因功能的影响大得多，从而更易被自然选择所淘汰，使保守区间的突变率降低。换句话说，自然选择很大程度上是通过对Indel的选择而实现的，自发突变率的高低很大程度上是自然选择的结果。

      4）生物通过调节自身变异能力而适应环境的能力，比我们原先想象的要大得多，即突变在进化中的作用要大得多。

      由上述可知，该项目的研究本身是非常容易的，但要在Nature发表，也算历经波折、十易其稿。获得研究结果到成文，大致一年时间，2006年3月10日投稿，历经6次修回、5个Reviewers，于2008年1月19日重新投稿（即Nature上的接收日期），7月20日发表。

      Bioon.com： Nature，Science一类杂志看重的是创新点，一个单位第一篇顶级期刊论文往往是最难的，因为一篇这样的文章就代表你们已经进入了一个新的方向。作为一位开路人，您觉得如何才能发现并抓住创新点?您是如何把握这个机遇的？

      显然，我们这篇文章，理论性较强，没作一点试验。这种文章，新的思路是非常重要的。应该说，我在这个领域是个新手（98年10月开始），且受正规教育少（下乡当农民20年，缺乏中学教育，自学考上大学）、理论基础薄弱（缺乏专业知识训练）、研究经费紧缺（年年申请、从未得到大点的资助）。在这种条件下抓住创新点和重大机遇，是需要作有心人。

      第一，关注"大"理论和"大"技术。要常常关注影响科学发展的一些基本理论和技术，特别关注他们的进展。这样才有可能把握科学的发展方向、了解重要科学问题。这些涉及最一般性的科学问题，一旦得到解决，容易受到广泛关注，也容易产生高水平的文章。举例而言，我就喜欢诺贝尔奖获得者普利髙津的"耗散结构"理论，他的名言"非平衡是有序之源"，就暗示了生物中的"非平衡"因素，可能是遗传变异"之源"。因而我就成了这方面的有心人。

      第二，读重要文章，找重大问题。除了入门或具体的研究需要而读相关的文章外，一定要花时间读重要文章，尤其是Nature和Science的文章。读这些文章，主要不是学习，而是找它们的问题，它们究竟错在哪里？这些问题慢慢积累多了，就一定会产生一些重大研究课题，或出现有重大研究价值的灵感。

      第三，用科学的逻辑、概念、规范等梳理产生的课题和灵感。最初这些课题和灵感，看似不太重要，但一旦对他们进行系统的、科学的梳理，清晰的假说和检测方法就会形成。时间一久，重大的创新课题就会出现。

      我们这篇文章，就是上述思维过程的实例。2000年元旦, 我沉浸在一些最新文献的阅读中,下午3时，当看到抗病基因Rpp8在基因组间的结构图时（McDowell et al. Plant Cell 10:1861-, 1998), 我突然想到，这是一个典型的基因组"非对称性"的结构，它与经典遗传学赖以成立的对称性结构不同，对它的研究会发现新的遗传机制。通过系统的梳理，就提出了非对称DNA序列（即插入/缺失，Indel）可能诱导周围序列的突变、引起这些序列的遗传隔离、促进非对称序列之间的重组等特殊遗传行为的假说。

       Bioon.com：论文发表后证明您出色的完成的前一阶段的工作，您能否透露一下在接下来的工作当中您将如何安排研究？是继续深挖这一项目还是将这一发现扩宽，与其他方面研究结合起来？

      田大成教授：该论文是非对称DNA序列遗传行为研究的一部分，接下来就是其它方面的研究，最终形成一门新的学科，"非对称遗传学"。目前我们的研究表明：

       1）非对称基因是植物基因组的重要组成部分。例如水稻13％的基因和>20％DNA序列在个体间是不对称的。而在玉米杂交种间，有>8000（20％）个基因是完全不同的。杂交种间如此多的基因数量差异，应该是产生杂种优势的重要基础（Ding et al 2007 BMC Genomics 8:154; Shen et al 2006 Genetics 172:1243-; Yang et al 2007 Gene 394:87-95）;

       2) 大片段非对称DNA极易与非等位的同类基因之间进行重组。非对称DNA的重组率比对称序列高14倍左右。这种机制，可使杂合个体的基因组稳定性下降、不同位点间的遗传交流频率增加、重组体和染色体变异增多等，这些方面与纯合体有很大的不同 (Sun et al 2008 MBE 7月18 Online)；

      3）非对称序列是诱发碱基点突变的主要原因（该文）；

      4）非对称序列是诱发分子水平遗传隔离的主要原因。插入/缺失可阻碍周围序列的遗传重组，从而造成遗传隔离现象，使周围DNA序列积累和保留更多的遗传变异 （Gu et al Plant Cell 2008 in review; Tian et al 2002 Proc Natl Acad Sci  99:11525-）。

       总之，同源染色体对称的等位基因系列是经典遗传学赖以成立的基础。但基因组学的研究表明：同一物种的同源染色体间基因的数量和位置是不同的。这种非对称的基因或DNA序列，表现出与经典遗传很不相同的规律性；非对称DNA在个体中的数量和组成，可能是某些疾病发生、杂种优势、自交退化等产生的遗传基础，在医学和农业上有广泛的应用价值；非对称遗传现象及其规律的研究可能产生一门新的学科，"非对称遗传学"。

       Bioon.com：目前国内出现了"细胞热"和"蛋白热"，很多人放下手中的分子方向课题转投细胞和蛋白方向，而且【关键词】